甘露醇

甘露醇是一種糖醇，作為凍干注射劑中最常見的輔料之一，在小分子和大分子藥物凍干制劑廣泛應(yīng)用，主要作用是用作填充劑。通常情況下，甘露醇會(huì)被添加到低濃度配方中，提高配方的濃度，有效防止凍干過程中產(chǎn)品向上或向外飄散，另外還能幫助形成機(jī)械強(qiáng)度高且外觀優(yōu)雅的凍干粉餅，這也是凍干產(chǎn)品的一個(gè)重要特性。

為什么甘露醇是一種受歡迎的填充劑？

★ 它是一種穩(wěn)定的結(jié)晶性非吸濕性固體；

★ 它可溶于水，20℃時(shí)溶解度為18.6%w/w；

★ 它的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，作為非還原性糖醇，甘露醇不會(huì)與胺類發(fā)生美拉德反應(yīng)；

★ 它在注射給藥時(shí)不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

1

甘露醇的物理形態(tài)及特點(diǎn)

甘露醇分為結(jié)晶態(tài)的無水甘露醇，無定形態(tài)的甘露醇以及甘露醇半水合物；其中結(jié)晶態(tài)的無水甘露醇又分為不同的晶型，β-、α-和δ-型，在常溫條件下，β-型具有熱力學(xué)最穩(wěn)定性，其穩(wěn)定性順序?yàn)?β> α >δ。δ-型在絕對(duì)零度時(shí)保持熱力學(xué)穩(wěn)定。β-型與α-型呈單向轉(zhuǎn)變相關(guān)性，而δ-型則與α-型和β-型存在對(duì)映異構(gòu)關(guān)聯(lián)。通過冷凍干燥水溶液獲得的無水甘露醇形態(tài)，可能受溶質(zhì)濃度及冷卻速率、熱處理等工藝參數(shù)的影響。無水甘露醇的物理形態(tài)似乎不會(huì)影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量特性。

在冷凍的水溶液中，甘露醇也可能形成半水合物的形式（MHH C?H??O?0.5H?O）。研究顯示這種半水合物僅在低溫下保持穩(wěn)定<-20°C，在常溫條件下，MHH是一種亞穩(wěn)態(tài)水合物。它傾向于脫水并形成無水甘露醇。

預(yù)凍過程中形成的半水合物（MHH）若滯留在凍干制劑中，可能對(duì)最終產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響：

① 若在凍干工藝中（未進(jìn)行退火處理）出現(xiàn)MHH形成不一致的情況，可能影響生產(chǎn)工藝的可靠性；

② 若采用激進(jìn)的干燥工藝脫除MHH的水分，可能引發(fā)活性藥物成分（API）降解；

③ 儲(chǔ)存期間晶格水的釋放會(huì)顯著影響制劑組分的理化穩(wěn)定性。這些釋放的水分會(huì)被非晶態(tài)組分吸附，導(dǎo)致玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低，進(jìn)而增加反應(yīng)活性或結(jié)晶傾向。

2

甘露醇與其它制劑組分的相互作用

在上市的產(chǎn)品配方中，有些產(chǎn)品輔料中除了甘露醇外，還會(huì)有其它的輔料物質(zhì)，這就為甘露醇和其他輔料以及活性成分API之間提供了相互作用的可能性。這類相互作用可能影響甘露醇在凍干工藝各階段及最終制劑中的物理形態(tài)，同時(shí)可能影響其他輔料的物理形態(tài)，進(jìn)而影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。

甘露醇與雙糖相互作用

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蔗糖和海藻糖是蛋白質(zhì)及多肽凍干制劑中最常用的穩(wěn)定劑。這兩種糖的塌陷溫度（Tc）相對(duì)較低，蔗糖為-32℃，海藻糖為-29℃。由于一次干燥過程需要在低于塌陷溫度下進(jìn)行，溫度越低，干燥干燥時(shí)間會(huì)變得越長(zhǎng)，此時(shí)如果添加甘露醇可形成部分結(jié)晶基質(zhì)，從而為非晶相提供宏觀“支撐”，若干燥溫度超過Tc，非晶相會(huì)因結(jié)晶成分形成的剛性基質(zhì)作用而產(chǎn)生難以察覺的粘性流動(dòng)，這種成熟的方法已用在多種商業(yè)化制劑中，如Kepivance®,  Leukine®, Enbrel®, Nplate®, Simulect®, Nulibry®等，在這些產(chǎn)品中，甘露醇與糖的比例通常≥2：1，雖然雙糖作為穩(wěn)定劑保護(hù)活性成分，但甘露醇的結(jié)晶會(huì)為無定形相提供支撐。

反過來，蔗糖和海藻糖對(duì)甘露醇的結(jié)晶具有濃度依賴性抑制作用，有研究表明：

① 在低甘露醇與蔗糖比例（≤1：1，w/w)時(shí)，蔗糖會(huì)抑制甘露醇在冷凍溶液中的結(jié)晶，而甘露醇僅在較高比例（>2：1)時(shí)才會(huì)結(jié)晶。當(dāng)甘露醇與蔗糖比例為1：2時(shí)，即使經(jīng)過退火處理，甘露醇仍保持無定形態(tài)。而在甘露醇與蔗糖比例為1：1時(shí)，甘露醇僅在退火后發(fā)生結(jié)晶。在含2：1比例甘露醇和蔗糖的配方中，甘露醇在冷凍過程中（以0.5℃/min速率）發(fā)生結(jié)晶。含有甘露醇和蔗糖的蛋白質(zhì)配方也觀察到類似現(xiàn)象；

② 當(dāng)甘露醇與海藻糖的比例較低（≤1：2)時(shí)，甘露醇的結(jié)晶過程完全受阻，在冷凍溶液中保持無定形態(tài)。即使進(jìn)行激進(jìn)的退火處理（-18°℃下持續(xù)22h），這些配比下的甘露醇結(jié)晶仍無法實(shí)現(xiàn)。在中等比例（1：1或2：1）時(shí)，海藻糖在冷凍過程中抑制了甘露醇結(jié)晶。但后續(xù)退火處理會(huì)使甘露醇結(jié)晶形成，進(jìn)而促進(jìn)二水合海藻糖的結(jié)晶過程。值得注意的是，在3：1的高比例下，甘露醇反而發(fā)生結(jié)晶，此時(shí)海藻糖仍保持無定形態(tài)。

甘露醇與蛋白的相互作用

大多數(shù)蛋白質(zhì)在冷凍濃縮過程中仍保持無定形態(tài)，并可能以濃度依賴的方式抑制甘露醇的結(jié)晶過程以及MMH的形成，Liao等人研究了在甘露醇和蔗糖3:1含量的配方中蛋白對(duì)甘露醇結(jié)晶的影響。該蛋白質(zhì)對(duì)甘露醇結(jié)晶表現(xiàn)出濃度依賴性的抑制作用，且在蛋白質(zhì)濃度≥30 mg/mL時(shí)效果顯著。

反過來，甘露醇的結(jié)晶也可能會(huì)影響蛋白的穩(wěn)定性，有研究通過使用乳酸脫氫酶（LDH）作為模型蛋白，凍干含甘露醇-蔗糖的配方體系中得到了驗(yàn)證。研究中，采用較低的蛋白質(zhì)濃度（15 mg/mL）排除其自穩(wěn)定的影響，同時(shí)確保即使在最低糖濃度（0.5% w/v）下仍能保持高糖蛋白比。通過改變甘露醇與蔗糖的比例（1：5至9：1)并引入退火步驟（-20°C，4h）到凍干工藝中，可調(diào)節(jié)甘露醇結(jié)晶程度。如預(yù)期所示，更高的甘露醇濃度和退火處理增強(qiáng)了結(jié)晶性。

此外，退火降低了酶活性回收率（4%至18%)。甘露醇結(jié)晶程度越高，酶活性回收率越低。含甘露醇制劑中殘留酶活性的降低還伴隨著蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的變化?？紤]到所有樣品的糖蛋白比均>1，這種不穩(wěn)定性不能歸因于糖的濃度不足。但是，吐溫PS80（0.01%w/v）的加入在凍干產(chǎn)品中保留了LDH的活性，同時(shí)，不影響甘露醇的形態(tài)或結(jié)晶度。

3

配方中含有甘露醇

會(huì)面臨的潛在問題及應(yīng)對(duì)策略

MHH的形成與預(yù)防

在典型的蛋白質(zhì)配方中，當(dāng)甘露醇與蔗糖的配比較低且退火溫度低于-10°C時(shí)，這些因素會(huì)顯著促進(jìn)MHH的形成。如前面所述，甘露醇半水合物（MHH）的形成不僅會(huì)引發(fā)工藝穩(wěn)健性問題，還可能對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生重大影響。即便僅有少量甘露醇以MHH形式殘留，釋放的水分也會(huì)導(dǎo)致頂空相對(duì)濕度顯著升高，從而為蔗糖結(jié)晶創(chuàng)造有利條件，進(jìn)而對(duì)蛋白的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

因此，通常建議是在凍干過程中二次干燥溫度設(shè)置≥40℃以使充MHH充分脫水。第二個(gè)方案則是將產(chǎn)品置于冷藏環(huán)境中儲(chǔ)存，以充分延緩MHH的脫水過程，但是這個(gè)方案通常不是我所期望的。另外，也有個(gè)別研究表明，儲(chǔ)存期間MHH脫水沒有影響到蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。當(dāng)觀察到成品凍干粉中存在MHH的情況下，需要謹(jǐn)慎確定MHH脫水對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

鑒于MHH對(duì)蛋白屬性的影響，我們可以通過提高退火溫度（> -10°C）或通過控制冰晶成核過程，可以實(shí)現(xiàn)無水甘露醇的結(jié)晶，即有效抑制甘露出半水合物MHH的形成。在生產(chǎn)工藝實(shí)施前，可通過差示掃描量熱法（DSC）和X射線衍射法（XRD）系統(tǒng)研究這兩種方法對(duì)甘露醇結(jié)晶行為的影響，確保在整個(gè)過程中沒有MHH的形成和存在。

破瓶現(xiàn)象

凍干工藝中含有甘露醇的制劑易發(fā)生碎瓶現(xiàn)象，可能導(dǎo)致藥品損失、清理溢出物的額外成本，以及需要延長(zhǎng)檢查時(shí)間以確保所有破裂小瓶被及時(shí)丟棄。

實(shí)驗(yàn)觀察到小瓶破損現(xiàn)象在冷凍和升溫過程中均有發(fā)生，其嚴(yán)重程度取決于甘露醇濃度與溫度變化速率?？焖賰鋈谘h(huán)結(jié)合高濃度的甘露醇（15% w/v）會(huì)導(dǎo)致小瓶破損率顯著上升，而緩慢升溫速率搭配低濃度甘露醇（5%w/v）則能大幅降低破瓶的風(fēng)險(xiǎn)。破瓶主要源于冷凍過程中藥物膨脹產(chǎn)生的內(nèi)部應(yīng)力。當(dāng)甘露醇未充分結(jié)晶，在升溫過程中，與其結(jié)合的水被釋放并結(jié)晶，冰的密度為0.92 g/cm3，而水的密度約為1.0 g/cm3（在0°C時(shí)）。當(dāng)水結(jié)晶成冰時(shí)，體積會(huì)增加9%，這種體積突變可能會(huì)超過瓶子的抗壓強(qiáng)度，從而引發(fā)碎瓶。

通過調(diào)整降溫速率，使其進(jìn)行緩慢冷卻，降低灌裝量以及進(jìn)行退火處理等來有效減少破瓶的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)FDA，在對(duì)凍干注射產(chǎn)品的申請(qǐng)進(jìn)行審查時(shí)，一個(gè)常見的缺陷是關(guān)于退火步驟降低藥瓶破損風(fēng)險(xiǎn)（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)評(píng)估辦公室OPMA）。原文是” A representative comment: “It is noted that annealing step is not included in your proposed lyophilization cycle although crystalization of mannitol during freezing is critical to minimizing the risk of vial breakage. Comment on what controls, if any, have been put into place to mitigate the risk associated with vial breakage during lyophilization and storage”代表性意見指出：“需注意的是，雖然甘露醇在冷凍過程中結(jié)晶對(duì)降低藥瓶破損風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，但貴司擬定的凍干工藝流程中并未包含退火步驟。請(qǐng)說明是否已采取相關(guān)控制措施來降低凍干及儲(chǔ)存過程中藥瓶破損的風(fēng)險(xiǎn)。

瓶?jī)?nèi)異質(zhì)性

高灌裝體積/高度的藥品凍干存在顯著挑戰(zhàn)，當(dāng)預(yù)凍溶液中的溶質(zhì)濃度較高時(shí)，這些挑戰(zhàn)會(huì)更加嚴(yán)峻。一個(gè)可能的后果是最終產(chǎn)品在瓶?jī)?nèi)的不均勻性。當(dāng)含有甘露醇的配方進(jìn)行凍干時(shí)，其物理形態(tài)呈現(xiàn)異質(zhì)性特征。通過同步輻射X射線衍射技術(shù)對(duì)甘露醇-蔗糖/海藻糖溶液(10% w/v；蛋糕高度2cm）制備的凍干制劑進(jìn)行垂直剖面分析顯示：凍干機(jī)頂部和底部的MHH含量較低，而向中心區(qū)域顯著增加。這一現(xiàn)象表明，凍干制劑中可能存在高M(jìn)HH含量的特定區(qū)域，不同區(qū)域的活性藥物成，從而導(dǎo)致瓶?jī)?nèi)藥物穩(wěn)定性的不均一性，可通過退火處理來消除這種異質(zhì)性。

總結(jié)

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作為凍干制劑（小分子和大分子藥物）中的輔料，甘露醇可有效實(shí)現(xiàn)兩大目標(biāo)：

① 通過高溫進(jìn)行一次干燥，大幅縮短凍干時(shí)間并降低成本；

② 形成機(jī)械強(qiáng)度高且外觀優(yōu)雅的凍干制劑。

但需注意確保最終產(chǎn)品中甘露醇完全結(jié)晶，可通過引入退火步驟實(shí)現(xiàn)，引入退火步驟以達(dá)到以下目的：

① 降低藥瓶破損風(fēng)險(xiǎn)；

② 使凍干制劑的干燥行為和組成趨于均一；

③ 減少儲(chǔ)存期間甘露醇結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)用于大分子藥物配方時(shí)，甘露醇與二糖（蔗糖或海藻糖）≥2：1的比例可以確保甘露醇結(jié)晶，并使一次干燥更快，而凍干保護(hù)劑保持無定形并穩(wěn)定蛋白質(zhì)。配方中加入甘露醇可能與以下問題有關(guān)：

① 小瓶破損。可通過適當(dāng)選擇制劑成分和組成、灌裝高度、小瓶尺寸、冷卻速率、退火溫度和時(shí)間來預(yù)防；

② 亞穩(wěn)態(tài)甘露醇半水合物MHH的形成與保留。在這種情況下，選擇適當(dāng)?shù)耐嘶饻囟群蜁r(shí)間以避免半水合物的形成，并盡可能通過在高溫（≥40℃）下進(jìn)行二次干燥來確保完全脫水。但是需要注意，只有當(dāng)API不具有熱不穩(wěn)定性時(shí)，才有可能實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。

盡管研究表明甘露醇還具有其它功能性，比如無定形態(tài)保護(hù)劑，復(fù)水性能增強(qiáng)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑等，但它目前仍然還是凍干制劑中首選的填充劑，在使用過程中，我們需要精心“駕馭”，充分理解其特性，精準(zhǔn)把控配方及工藝參數(shù)，才能揚(yáng)長(zhǎng)避短，讓它真正成為打造高質(zhì)量?jī)龈僧a(chǎn)品的利器。

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● Biopharma 凍干前后分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品配方進(jìn)行特征研究，避免凍干過程開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測(cè)定等；

● 實(shí)驗(yàn)室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報(bào)材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機(jī)上獨(dú)家PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠(yuǎn)程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場(chǎng)服務(wù)；

● 小批量?jī)龈缮a(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務(wù)

● 企業(yè)小團(tuán)隊(duì)線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護(hù)等；

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